本期向大家介绍一篇最近在Nature Communications发表的一篇关于肠道微生物介导 FGF21代谢途径对小鼠慢性膳食蛋白质限制的适应性应激反应的文章，文章题目为：Gut microbiota mediate the FGF21 adaptive stress response to chronic dietary protein-restriction in mice。DOI：10.1038/s41467-021-24074-z，影响因子：12.121。

一、背景介绍

在营养缺乏时，所有物种都存在保持健康的代谢策略。在膳食蛋白质限制 (PR) 时会导致必需氨基酸缺乏，由肠道菌群介导肝脏内分泌的FGF21分子驱动适应性代谢应激反应，促进食物摄入量和能量消耗量增加，同时减少体重和肥胖。FGF21代谢途径可在长期营养失衡状态下维持集机体健康。同样，当添加或减少膳食营养时，肠道微生物群也会发生代谢适应。研究者证实了膳食蛋白质限制触发的肝脏FGF21适应性代谢途径是由肠道微生物组介导的，并且可以通过膳食补充纤维来改变肠道微生物组进行调节。

二、研究结果

1、纤维素和菊粉不同程度地减轻膳食PR引起的FGF21代谢应激反应

给小鼠喂食足够蛋白质18%或10%蛋白质限制的饮食21天，后分别用菊粉和纤维素喂养小鼠。研究者发现，当蛋白质受到限制时，用纤维素饲养小鼠，显著减弱FGF21代谢应激反应，而菊粉则没有。相反，当提供足够蛋白质时，补充纤维对FGF21水平没有影响。纤维素的FGF21缓解作用具有剂量依赖性，而菊粉喂养可使FGF21保持显著升高（图1a,b）。FGF21应激增加，会使小鼠体重下降，膳食PR导致小鼠脂肪和肝脏组织质量减少，但是这种情况会随着纤维素的补充而减弱。而菊粉喂养，却使小鼠体重一致减轻，小鼠脂肪和肝脏质量也降低（图1c-g）。

图1

2、纤维补充蛋白质限制饮食差异改变FGF21相关的代谢途径

研究者发现膳食中无论纤维类型如何，在PR饮食中添加纤维素或菊粉都会抑制eIF2α的激活，且纤维素组中eIF2α 的衰减程度显着更大（图2a,b）。此外，膳食PR可使小鼠体内的天冬酰胺合成酶（Asns）和3-磷酸甘油酸脱氢酶（3pgd）基因都显着上调，给予纤维素能减弱这两种蛋白的表达。在膳食PS时给予菊粉无类似作用，但在膳食PR时，也可使Asns和3pgd表达量下调（图2c,d）。结果表明，内源性氨基酸合成可能通过限制饮食蛋白质摄入以补偿方式发生改变。

图2

3、补充纤维的膳食蛋白质限制促进肠道微生物群组成的差异变化

为了了解PR背景下的纤维补充如何改变肠道微生物群以影响FGF21状态，用来自上述每种饮食的小鼠的粪便样本进行了16S rRNA基因测序。发现通过补充膳食纤维可促进肠道微生物群组成的发生差异变化（图3）。

图3

4、在没有肠道微生物群的情况下FGF21对蛋白质限制的反应减弱

利用GF小鼠，在没有肠道微生物群的情况下测试了PR的影响。结果表明，尽管存在PR下，GF小鼠体内FGF21和肝脏Fgf21基因表达均减弱，内源性氨基酸生物合成（Asns和3pgd基因表达）反应也减弱，且GF小鼠未发现体重减轻。肠道微生物群的缺失产生类似FGF21 KO小鼠相同程度的FGF21对PR的脱敏，这表明肠道微生物群信号是宿主营养应激反应传感途径的一个组成部分（图4）。

图4

5、膳食纤维促进肠道微生物群的组成变化并选择性地影响FGF21应激反应

鉴于肠道微生物群似乎是PR诱导的FGF21信号传导的必要组成部分，研究者将纤维添加到PR饮食中时，分析微生物群的变化。结果发现，补充纤维素可通过调节肠道微生物群来缓解蛋白质缺乏症。肠道微生物群的几个成员随着纤维素的补充而相对丰度增加，特别是Parabacteroides distasonis。全基因组测序表明，假设有足够的碳和氮底物可用，这种细菌也有能力产生必需氨基酸（图5）。

三、总结

研究结果表明，肠道微生物介导FGF21代谢途径可对小鼠慢性膳食蛋白质限制的适应性应激反应进行调节。