山东大学齐鲁医院心内科研究团队，于2020年2月份在Circulation Research(IF=15.862)发表了一篇肠道菌群可以调节高盐诱导性高血压的文章。肠道菌群的热度一直在持续上涨，还在为课题思路发愁的你还不快来蹭一蹭！下面我们一起来看看这篇高分文章的思路吧！

       01、研究背景

       高盐饮食（HSD）是高血压的最重要危险因素之一。据报道，肠道菌群与高盐诱导的高血压（hSIH）有关。但是，尚未完全阐明肠道菌群在 hSIH 发病机理中的详细作用。

       02、研究目的

       揭示肠道菌群在 hSIH 发育中的作用和机制。

       03、研究内容

       肠道菌群异常促进了 hSIH 的发展

       作者对Wistar 雄性大鼠采用高盐饮食（HSD 组）和正常饮食（对照组），发现两组大鼠的体重没有显著差异而HSD组大鼠进食后血压逐渐升高，并在第4周达到高血压标准，血压明显高于对照组。为了确定 HSD 组大鼠肠道菌群与血压升高之间的因果关系，对部分 HSD 和对照组大鼠进行四联抗生素治疗，以去除其原有的肠道菌群，然后移植不同的肠道菌群。结果表明，抗生素的使用显著降低了大鼠肠道菌群丰度。HSD大鼠的血压在抗生素治疗后显著下降，再移植健康大鼠的粪便血压进一步降低。而hSIH大鼠的粪便移植到对照组具有升血压的作用。这些结果暗示异常的肠道菌群在 hSIH 发生中起关键作用，并且是 hSIH 的原因之一，而不是高血压的结果和伴随现象。

       HSD引起肠道营养不良，以及有益菌比例的减少

       为了揭示HSD对肠道菌群的影响，对大鼠的粪便进行了16S rRNA 基因测序。对照组和HSD组之间肠道菌群的种类无显著差异。但是，基于PCA和PCoA分析显示，两组大鼠的肠道菌群数量存在明显差异。与对照组大鼠相比，HSD组大鼠有害菌群比例明显增大。这些肠道细菌之间的相关性也发生变化，HSD可能严重干扰肠道菌群之间的共生关系，这可能与hSIH的发生密切相关。

       作者还发现高盐喂养的第一周，肠道内的拟杆菌属含量显著下降，并保持在较低水平，而高盐喂养的第二周，BP的含量显著上升，随后迅速上升。这表明肠道有益菌显著变化发生在BP之前。因此，有益菌的丰度变化不是hSIH的结果而是其诱因，这与肠道菌群移植的结果一致。研究还发现高盐喂养导致类固醇激素的生物合成和甘油脂代谢显著增加。

       HSD 显著改变了肠道菌群的代谢谱

       作者采用高效液相色谱串联质谱法分析了大鼠的粪便样本。发现对照组和HSD组的代谢谱数据簇彼此分离，表明HSD显著改变了肠道菌群的代谢谱。这些代谢物包括氨基酸衍生物，胆汁酸，脂质，脂肪酸，糖皮质激素和吲哚衍生物，其中许多是由肠道细菌直接产生或调节的。值得注意的是，HSD组肠皮质酮浓度增加了4.4倍。皮质酮与某些高度丰富的细菌显著负相关而且也与BP呈显著正相关。考虑到皮质酮在血压调节中的关键作用，于是作者假设：hSIH可能不仅与肠道菌群的免疫调节作用有关，而且还与某些减少的肠道细菌引起的皮质酮水平升高有关。

       脆弱拟杆菌可抑制 HSD 诱导的肠源性皮质酮的产生

       通过相关性分析作者得出高度丰富的拟杆菌属是与BP最相关的肠道细菌属。作者进一步发现脆弱的拟杆菌可以通过其代谢产物花生四烯酸（AA）抑制 HSD 诱导的肠道皮质酮的产生。为了阐明这种关联背后的机制，作者对通过测序找出减少的细菌脆弱拟杆菌 YCH46，并采用qPCR进一步验证。作者还通过代谢组学研究发现hSIH 大鼠的肠道皮质酮水平也显著升高，并且采用ELISA对大鼠的肠道和患者的血清进行了验证。但是，与正常饮食的大鼠相比，HSD大鼠的血清醛固酮水平明显降低。研究发现肠道中的盐皮质激素受体（MR）和关键酶Cyp11a1，Cyp11b1和Hsd11b1 的mRNA 水平升高，Hsd11b2 降低，说明HSD导致大鼠肠道增加了皮质酮的合成并抑制了其降解，从而导致MR过度激活，这种现象可以通过脆弱拟杆菌的移植有效地抵消。

       总结

       在这项研究中，作者发现肠道菌群的移植可以影响大鼠的血压，高盐饮食升高血压的机制在于高盐饮食使肠道中脆弱拟杆菌显著减少，而后者产生的花生四烯酸可拮抗肠道来源的皮质酮的增加，后者入血可导致血浆皮质酮和血压水平升高。该研究提出了肠道菌群通过调控肠道来源的皮质激素影响血压的新观点。